Studien zur Amyotrophen Lateralsklerose (ALS)

Ziel des Arzneimittelunternehmens GlaxoSmithKline (GSK) war es, mit dieser Studie die Sicherheit und Wirksamkeit des Studienmedikamentes Ozanezumab (GSK 1223249) bei Patienten mit Amyotropher Lateralsklerose zu überprüfen. 

Ozanezumab ist ein sogenannter monoklonaler Antikörper, der künstlich hergestellt wird und in einer Infusionslösung über eine Vene appliziert wird. Antikörper wirken, in dem Sie nach dem „Schlüssel-Schloß-Prinzip“ an bestimmte chemische Substanzen binden.  So bildet unser Körper zum Beispiel Antikörper, um uns gegen Infektionen zu schützen. Das Studienmedikament bindet an ein Protein im Körper, das Nogo-A genannt wird und blockiert dieses. Normalerweise bewirkt das Protein Nogo-A, dass Nervenzellen nicht mehr wachsen können. Durch die Blockade dieses Proteins erhoffte man sich daher eine Steigerung des Nervenwachstums. An der Studie haben knapp 300 Patienten in 11 Ländern teilgenommen. Die Studie wurde 2014 abgeschlossen.

Zwischen 2013 und 2016 wurde im Rahmen einer deutschlandweiten Studie die Wirksamkeit, Sicherheit und Verträglichkeit von 1mg Rasagilin bei Patienten mit ALS unter einer gleichzeitig bestehenden Therapie mit Riluzol untersucht. 

Bei der Studie handelte es sich um eine nicht-kommerzielle klinische Studie (IIT, investigator initiated trial) der Neurologie des Universitätsklinikums Ulm (Prof. Ludolph) mit Unterstützung der Deutschen Foprschungsgemeinschaft (DFG). Das Prüfpräparat wurde durch die Firma Teva Pharma GmbH bereitgestellt. 

Bei Rasagilin handelt sich um einen Dopaminagonisten, der bereits für die medikamentöse Behandlung von Patienten mit einer Parkinson-Erkrankung zugelassen ist. Die Hoffnung war, dass durch die Einnahme dieses Medikamentes eine Verlangsamung des Fortschreitens der Amyotrophen Lateralsklerose erzielt werden kann, also ein sogenannter Neuroprotektiver Effekt nachgewiesen werden kann, der für dieses Medikament diskutiert wurde. Verglichen wurde die Wirkung von Rasagilin mit der eines Placebo („Doppelblinde, placebokontrollierte Studie“).

Nach der Einlizenzierung von Dexpramipexol (KNS-760704) führte das Arzneimittelunternehmen Biogen Idec zwischen Juli 2011 und Dezember 2012 eine Medikamenten-Studie (Phase 3) an über 800 ALS-Patienten mit dem Medikament Dexpramipexol zur Behandlung der ALS in Nordamerika und Europa durch. In Deutschland wurden über 100 Patienten in 5 Studienzentren in diese Studie eingeschlossen.

Die statistische Auswertung der Studie erbrachte leider keinen Vorteil von Dexpramipexol gegenüber dem Placebo. Ergebnisse aus Tierexperimenten, die eine Reduktion der Krankheitsprogression sowie eine Verbesserung des Überlebens vermuten ließen, konnten nicht bestätigt werden. Die systematische Auswertung der Dexpramipexol-Studie zeigte aber zumindest, dass keine relevanten unerwünschten Arzneimittelwirkungen aufgetreten sind.

Seit Oktober 2008 wurde eine internationale Multicenterstudie zur Überprüfung der Wirksamkeit des Medikaments Talampanel zur Behandlung der ALS in Deutschland an drei Standorten durchgeführt. 

Talampanel ist ein Medikament des israelischen Arzneimittelunternehmens TEVA, das ganz allgemein auf das Glutamat-System im zentralen Nervensystem wirkt. In der Studie wurde ein möglicher therapeutischer Effekt (Verringerung der ALS-Progression) von Talampanel bei Patienten mit einer ALS untersucht.

Am 17.05.2010 gab das Unternehmen TEVA Pharmaceutical Industries Ltd. die leider negativen Studienergebnisse bekannt. Die klinische Studie der Phase II verlief ohne Hinweise auf eine klinische Wirksamkeit. Der untersuchte Wirkmechanismus hat Parallelen zu den antiglutamatergen Eigenschaften des zugelassenen ALS-Medikamentes Riluzol (Rilutek). Es handelte sich um eine placebo-kontrollierte Studie, in der die Behandlung mit 75 mg Talampanel/Tag, 150 mg Talampanel/Tag oder Placebo miteinander verglichen wurden. Das hauptsächliche Untersuchungsziel war eine Verlangsamung der ALS-Symptomatik anhand der ALS-Funktionsskala (ALS-FRS-R). Weitere Untersuchungspunkte betrafen die Atemfunktion, die Lebensqualität und die Überlebenszeit. Leider konnte für keines der Untersuchungsziele eine Wirksamkeit von Talampanel gegenüber der Placebo-Behandlung gezeigt werden. Schwerwiegende unerwünschte  Arzneimittelwirkungen im Zusammenhang mit Talampanel traten nicht auf.

Am 28. April 2010 wurde die klinische Studie mit Pioglitazone bei der ALS (GERP-Studie) vorzeitig abgebrochen. 219 ALS-Patienten hatten an der multizentrischen Studie teilgenommen, die an verschiedenen Prüfzentren unter Koordination der Universität Ulm durchgeführt wurde. 47 Patienten hatten den 18-monatigen Behandlungszeitraum abgeschlossen, während bei den übrigen Patienten ein vorzeitiger Studienabschluss den Prüfzeitraum abkürzte. Der Studienabbruch wurde aufgrund statistisch-biometrischer Kriterien vorgenommen, da eine Zwischenauswertung eine geringe Tendenz für einen ungünstigen Krankheitsverlauf in der Pioglitazone-Gruppe erbracht hatte. Dieser Effekt war statistisch nicht signifikant, so dass nicht von einer Schädigung von ALS-Patienten durch die Pioglitazone-Einnahme auszugehen ist. Die Datenlage der Zwischenauswertung machte jedoch die Perspektive einer statistisch signifikanten und klinisch relevanten Wirkung bei der ALS unmöglich. Aufgrund der fehlenden Perspektive für eine positive Wirksamkeit wurde die Studie vorzeitig abgebrochen.

Im Rahmen der Wirksamkeits- und Verträglichkeitsstudie, die von der Universitätsklinik Ulm als sogenanntes ITT (Investigator Initiated Trial) organisiert wurde, sollte ein möglicher therapeutischer Effekt von Pioglitazone in Kombination mit Riluzol im Sinne einer Verringerung der ALS-Progression untersucht werden. Pioglitazone wird als etabliertes orales Antidiabetikum bei vielen Patienten mit einem Diabetes mellitus eingesetzt. Darüber hinaus ließen experimentelle Untersuchungen einen entzündungshemmenden und neuroprotektiven Effekt vermuten. In einer Untersuchung am transgenen Tiermodell der ALS war im Jahr 2005 gezeigt worden, dass Pioglitazone günstige Effekte auf den Krankheitsverlauf im TiermodelI aufweisen kann (Schütz et al. J Neurosci 2005; 24:7805 – 78012). Die Mausstudien erbrachten eine Verlangsamung des Krankheitsverlaufes und ein Überlebensvorteil für transgene ALS-Mäuse bei Pioglitazone-Behandlung. In einer weiteren Veröffentlichung aus dem Jahr 2008 berichtet eine japanische Arbeitsgruppe ebenfalls von neuroprotektiven Effekten im ALS-Mausmodell.

Im September 2008 gab das japanische Arzneimittelunternehmen ONO Pharmaceutical die Ergebnisse einer Zwischenauswertung der Europäischen ALS-Studie mit dem Medikament ONO2506 (Studie SIRONA) bekannt. Die Studienergebnisse zeigten leider keinen positiven Effekt von ONO2506 auf den ALS-Krankheitsverlauf. Das Medikament ist jedoch in der Anwendung als sicher und gut verträglich einzuschätzen. 

Weder der primäre Studienendpunkt, der ALS-Schweregrad, ausgedrückt in der sogenannten ASL-Functional-Rating-Scale (ALS-FRS-R), noch das mittlere Überleben, zeigten in der Patientengruppe, die mit ONO2506 behandelt wurde im Vergleich zur Placebo-Behandlung einen positiven Effekt. Diese zweite Studie mit dem Wirkstoff wurde initiiert, nachdem eine erste Untersuchung in den Jahren 2003 bis 2005 geringe Hinweise auf einen möglichen positiven Effekt von ONO-2506 in der Behandlung von Patienten mit einer Amyotrophen Lateralsklerose erbracht hatte.

Am 13.03.2008 veröffentlichte das israelische Arzneimittelunternehmen TEVA Pharmaceutical Industries Ltd. die leider negativen Ergebnisse einer globalen Phase II-Studie mit Glatirameracetat bei der Behandlung von Patienten mit einer ALS. Die Studienergebnisse zeigten, dass durch die Einnahme von Glatirameracetat (GA) in einer Dosis von 40 mg/Tag kein positiver Effekt auf den ALS-Krankheitsverlauf nachgewiesen werden kann. Studienendpunkte waren der ALS-Schweregrad, ausgedrückt in der sogenannten ASL-Functional-Rating-Scale (ALS-FRS-R) sowie das mittlere Überleben der Patienten, die mit Glatirameracetat behandelt wurden im Vergleich zur Placebo-Behandlung. Immerhin ist die Einnahme des Medikamentes als sicher und gut verträglich einzuschätzen. An der placebo-kontrollierten Doppelblind-Studie hatten 13 Zentren in Deutschland, Israel, Belgien, Frankreich, Italien und Großbritannien mit insgesamt 366 ALS-Patienten teilgenommen.

GA ist ein synthetisches Eiweiß, das eine Veränderung des menschlichen Immunsystems bewirkt. Das Medikament ist seit mehr als 10 Jahren bei Patienten mit schubförmiger MS unter dem Namen Copaxone® zugelassen und im klinischen Einsatz. Das Medikament wurde in Form einer täglichen Injektion unter die Haut appliziert. Tierexperimentelle Studien konnten zuvor einen positiven Effekt von GA auf den Krankheitsverlauf des SOD1-Mausmodells bei der ALS zeigen. Die therapeutische Idee bestand in einer Modulation des Immunsystems, die bei der MS eine therapeutische Wirksamkeit zeigte. Auch bei der ALS wurde eine entzündliche Reaktionen neben der Nervenzelldegeneration beschrieben, so dass auch hier der Einsatz von immunmodulatorischen Medikamenten sinnvoll erschien. In tierexperimentellen Untersuchungen konnte eine Beeinflussung des Krankheitsprozesses bei der ALS durch Glatirameracetat bereits nachgewiesen werden und eine Pilotstudie mit 20 ALS-Patienten hat eine ausreichende Verträglichkeit des Medikamentes bei Patienten mit einer Amyotrophen Lateralsklerose gezeigt.